体外诊断试剂注册及临床试验问题汇总

1、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”如何进行修改？

根据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书书面变更有关问题的通知》（食品药品监督管理局机械管理[2016]117号），注册人可以修改体外诊断试剂说明书信息内容的书面变更，包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”因注册人的原因，项目YY/T0466系列标准提高了体外诊断试剂手册中相应标识的解释，导致该内容发生变化，但不涉及其他需要办理许可证的变更，注册人应自行修改。YY/T系列标准可以是0466YY/T0466系列标准或其对应的ISO15223标准。如果注册人自行修改，应在继续注册时予以证明。

2、冷冻样本可以用于体外诊断试剂的临床实验吗？

在体外诊断试剂产品的临床实验中，应使用符合组标准的病例样本进行实验。除了注意特定样本组的病例选择(这部分见常见问题“体外诊断试剂临床试验组病例样本常见问题”)，还应注意样品的存储条件。原则上，临床试验样品的使用应与试剂临床使用中的样品状态最为一致。如果临床使用状态为新鲜采集后检测，应考虑使用新鲜采集的样品进行临床试验。如果在临床使用中可能存在样品存储过程（如某些环境下的冻结），并且说明书中的样品存储条件确定了相应的样品存储条件和有效期，则相应存储条件下的一些样品也可以包含在临床实验中。无论是新鲜采集样品还是冷冻样品，组装样品的存储条件和期限都应符合相应产品样品保存的要求。

3、新开发的试剂配套专用仪器尚未取得注册证是否可以申请试剂注册？

对于新开发的体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于它们属于不同的法律法规属于不同的法律法规。然而，试剂及其专用仪器的性能验证和确认是一个不可分割的整体验证过程。因此，当试剂和仪器已经定型时，试剂及其配套专用仪器的上市顺序不受限制。但是，在申请试剂注册时，应能保证配套仪器和检测系统的定型。如果使用非企业生产的仪器，使用的配套仪器应作为医疗器械在中国上市，并能充分验证和确认其在配套仪器上的性能。

4、在体外诊断试剂的临床实验中，如果选择核酸序列测定.GC-MS/MS等待实验室检测参考方法作为比较方法进行比较研究，是否可以委托检测？

目前还没有明确的临床诊断“金标准”临床实验研究人员应根据当前的临床实践和理论基础，建立合理的方法进行比较研究。对于一些体外诊断试剂，在临床实验中选择了核酸序列.GC-MS/MS其他实验室检测参考方法作为比较方法进行比较研究。这些方法不是临床常规检测技术，需要特殊的设备、仪器和试验条件，临床实验机构可能不具备相关的检测条件。在这种情况下，申请人应尽可能选择具有相应条件的临床实验机构进行临床实验。一些没有检测条件的临床实验机构可以将这部分检测委托给专门的测序机构.具有一定检测资格的实验室应进行检测，并确认检测结果。临床实验机构和委托机构应提交委托证明材料，并对比较方法的方法研究和整体质量进行评价。申请人的实验室不得委托进行相关检测。

5、注册产品，是否可以在原证的前提下申请许可事项变更，增加型号？是否可以申请变更许可事项，增加配件？

同一注册证书的内容应符合《医疗器械注册单位划分指导原则》的要求。是否可以在原注册产品的基础上增加新的型号.配件取决于新型号和原型号之间的差异，以及新配件和原产品之间的相关性。例如，新型号.根据《医疗器械注册单位划分指导原则》，配件与注册产品可分为同一注册模块，可根据许可事项变更申请增加。

6、如何填写体外诊断试剂产品技术标准附录中主要原料的供应商？

体外诊断试剂产品技术标准附录要求标明主要原材料的来源。如果是购买，应注明供应商。这里的供应商应该是原材料的制造商，而不是经销商或代理商。因此，注册变更中主要原材料供应商的变更是指原材料制造商的变更。

7、体外诊断试剂的配套质控产品有哪些要求？

体外诊断试剂的配套质量控制产品用于检测系统的质量控制。申请人应核实试剂检测质量控制产品的预期结果（目标值和目标范围），并在试剂说明书中明确经验证的配套质量控制产品。未经验证的“第三方质量控制产品”.“其它商业质控产品”产品说明书中不应出现等表述。

8、在体外诊断试剂的临床试验中，能否选择海外上市的同类产品作为比较试剂？

体外诊断试剂的临床实验一般采用体外诊断试剂与市场上同类产品的临床参考标准和/或比较研究方法，以评价体外诊断试剂在实验中的临床性能.有效性的确认提供了科学有效的临床证据。“同类产品已经上市”指国内允许上市的同类产品。

对于当前临床参考标准或当前临床参考标准不能充分评价产品的临床性能，临床试验设计，在确认临床试验意义的前提下，也应根据当前临床实践和理论基础选择适当的实验室方法进行试验性能评价，如：和临床认可.标准化的实验室参考方法进行比较测试。如果有类似的产品允许在海外上市，与体外诊断试剂具有相同的预期使用，产品经过充分的性能验证和确认，实验室测试过程可以实现良好的质量控制，临床普遍认可可用于相关标志检测，产品也可作为实验室测试方法进行比较。

9、什么样的样本类型适用于气血检测产品？

在临床应用中，气血检测产品（包括仪器和试剂）的样本类型一般为动脉全血。在评估过程中，根据注册申请材料的验证内容，适用的样本类型一般为动脉全血。如果该产品适用于静脉全血的检测.还应充分验证毛细管全血等其他样本类型。

10、如何确定体外诊断试剂是否与预防罕见疾病有关？

根据《罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》(2018年第101号)，体外诊断试剂产品是否属于预防罕见病相关产品.《关于公布第一批罕见病目录的通知》(国家卫生医学发展〔2018〕10号)和《国家卫生健康委办公厅关于做好罕见病诊断和治疗指南(2019年版)的通知》(国家卫生办公室医疗信函)〔2019〕198)和其他文件判断。如果申请产品的临床适用症是第一批罕见疾病目录中的疾病，根据《罕见疾病诊断和治疗指南》（2019年版），在疾病的诊断和治疗过程中需要检测相应的检测项目，该产品可被认定为与罕见疾病预防相关的产品。

对于新开发的生物标志申请产品检测项目，应明确产品的预期使用及其与相关罕见疾病诊断和治疗的关系，以确定是否属于罕见疾病预防产品，必要时可与我中心沟通。

11、与免临床目录描述不一致，还能免临床吗？

免费临床目录中的产品，如白介素检测试剂，用于目录“主要用于监测人体免疫状态中白介素的检测.炎症反应等。”白介素有很多种，其中声称符合上述用途的各种白介素检测项目可以作为免费临床产品申报。如果产品有新的预期用途，如辅助诊断特定病原体感染，则不属于免费临床产品。

目录用于气血检测试剂“与血气分析系统本中的血气分析系统pH值.二氧化碳分压（pCO2）.氧分压（pO2）.红血细胞比容.钠.电解质分析，如钾和钙浓度。临床上主要用于检测酸碱平衡失衡.缺氧和二氧化碳滞留等。”除上述内容外，申请产品检测项目还包括氯离子.氧合血红蛋白.一些常规气血检测项目，如血氧饱和度，也可以作为免临床产品申报。

12、体外诊断试剂临床试验中抗凝剂样品的要求是什么？

当体外诊断试剂的检测样本涉及不同的抗凝剂时，需要在临床前研究阶段研究不同的抗凝剂，以验证抗凝剂的适用性及其对检测的影响。一般来说，如果在临床试验过程中不需要使用不同抗凝剂的样本，所有适用的抗凝剂都可以应用于临床试验样本。在特殊情况下，当不同的抗凝剂对试验结果有显著影响，导致临床试验结果的判断有不同的标准值时，应分别收集和研究临床试验。

样本类型和样本中使用的抗凝剂应在临床试验方案和报告中明确说明。

13、商品按二类注册申报时已提交检测报告。产品管理类别调整为三类后，原检测报告是否可以按照三类注册申报使用？

试验报告没有有效期。如果货物没有变化，可以提交原始检测报告。

14、体外诊断试剂临床试验报告附件包含哪些具体信息？有什么要求？

根据《关于公布体外诊断试剂注册申请材料要求可证文件格式的公告》(原国家食品药品监督管理局公告2014年第44号)，临床试验报告附件包括:

(1)临床试验中使用的其他试验方法或其他确诊试剂的基本信息，如试验方法，.确认试剂商品的来源.产品手册及注册许可条件。

(2)临床试验中的所有试验数据(需要临床试验操作员.检查员签名，临床试验机构盖首页及骑缝章)。

(3)主要参考文献。

(4)主要研究者的简历。

(5)申请人需要说明的其他情况等。

上述材料应作为临床试验报告的附件提交，并由临床试验机构签字盖章。第（1）条应包括比较试剂和第三方试剂（如涉及）手册。如果使用临床参考方法/黄金标准，则应提交具体方法的操作流程.确定标准等。第(2)条的数据表应至少包括样本编号.基本信息(如性别.年龄.样本类型）.多方测试结果和临床背景信息。临床背景信息应来自受试者的临床病例信息，符合方案组标准。第(4)条应提交主要研究人员的简历，其他参与者不需要提交。第(3)(5)条应一并提交。

15、体外诊断试剂的检测系统是什么？

体外诊断试剂的检测系统由样品处理商品组成.检测试剂.校准品.质控品.由适用仪器等组成的组合，整个检测系统经过充分的安全性和有效性评获得许可。

在产品注册过程中，无论体外诊断试剂是否包含已完成检测的其他产品，都应在说明书中明确配套产品，以确保检测过程按照由所有配套产品组成的检测系统进行。例如，对于不含提取试剂的核酸检测试剂，在性能评估和临床评估过程中应选择说明书中声称的配套提取试剂。

同样，如果申请材料中涉及比较试剂，也应根据其批准的检测系统进行操作。如果从非对比试剂手册中声称的配套试剂中提取核酸并进行后续检测，则获得的检测结果尚未得到充分的验证和确认，不能作为评价和评价试剂的依据。