伴随诊断试剂注册应考量的内容

已经有越来越多的肿瘤相关的Biomarker被挖掘、研究、应用到疾病的预防、诊断、治疗、监测和预后的各个环节。针对患者携带的不同的生物标志物进行个体化的治疗，是未来肿瘤治疗的方向。2020年国家卫建委印发的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》中着重强调了伴随诊断在肿瘤靶向用药中的重要作用。接上期所讲，本期我们结合伴随诊断试剂的指导原则和已获批产品的技术审评情况，讲述一下伴随诊断试剂注册中需要考量的问题。

如何设定预期用途？

申请人首先要明确预期用途，作为伴随诊断用途的Biomarker的临床意义，与其疗法相关的循证医学证据，其伴随诊断用途是否在NCCN指南、CSCO指南、国内外的专家共识、药物上市的临床试验或说明书中已明确。如果药物已经获批上市，申请人需要对药物预期用途、适应症等信息做充分的了解；如果与药物共同开发上市，申请人需要在完成产品的性能验证后与药企共同设计科学的临床试验对其伴随诊断用途进行确认。如产品中同时涵盖其他临床意义明确的基因或位点，在针对其亚组人群进行了充分的临床检测准确性研究后，可在说明书中明确该部分人群经过临床检测准确性研究，但不用于指导相关抗肿瘤药物使用。

分析性能评价指标有哪些？

遵循体外诊断试剂开发的一般原则，伴随诊断试剂的临床前研究需要对试剂性能进行验证。伴随诊断试剂检测的样本类型有血液样本，如卵巢癌患者的奥拉帕利用药需要对HHR同源重组修复基因的致病性胚系突变进行检测；有肿瘤组织，如大部分国内获批的NGS伴随诊断试剂都是使用肿瘤FFPE样本；还有上期提到的以血浆为样本的液体活检伴随诊断试剂。样本类型、变异类型、变异频率、技术平台等都会影响伴随诊断试剂的性能指标。从国内已经获批的NGS产品的技术审评报告上来看，伴随诊断试剂的性能分析仍关注在检测的准确性、分析灵敏度、分析特异性、重复性以及核酸提取性能等方面，但各产品所采用的验证设计和评价方法不尽相同。

上述5个NGS产品在检测范围、方法、预期用途、性能指标方面都比较类似。检测样本都为肿瘤组织FFPE样本，并且需要配套生物信息学软件对检测结果进行分析。对比2019年NMPA发布的《肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则》，审评中心对肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）的性能评价做了更细致的规范，从临床样本要求、研究方法、分析指标各个方面都做了指导，如：在准确性研究中加入了临床样本准确性，临床样本准确性需要选择可靠的对比方法，比较待评价试剂和对比方法之间的一致性，并对每种变异或变异类型进行符合率的分析、分析灵敏度研究应包括空白检测限的验证等，这些要点都与FDA的指导原则一致，说明审评标准在逐渐向国际化方向发展。

临床评价路径要点分享

抗肿瘤药物已上市

伴随诊断试剂的开发路径可以与药物共同开发也可以在药物上市后进行开发。无论哪种方式，在临床试验中都需要对试剂的临床检测准确性和伴随诊断的预期用途进行验证。众所周知，伴随诊断试剂的注册难点在于其与药物作用的相关性研究，2020年NMPA发布了《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（试行意见稿）》，对已有抗肿瘤药品上市的体外诊断试剂的临床试验做了详尽的讲解，为企业提供了一个详细的可执行的临床试验设计指导。

有三种方式的临床试验设计可以用于对待评价试剂的伴随诊断用途的研究，其中与原研体外诊断试剂的临床对比研究是比较常见的一种，不需要对药效数据进行分析，在合理的设计之下，此部分试验可以与临床准确性研究整合起来。这种方式比较适合于药物和伴随诊断试剂已经在临床广泛应用的情形，如肺癌和EGFR、ALK、ROS1；乳腺癌和HER2；黑色素瘤和BRAF等等；另外两种方式都需要进行药效分析，药效分析的目的是可以证明待评价伴随诊断试剂选择的人群与原研体外诊断试剂或药物临床试验中分析方法所选择的人群对药物的安全性和有效性研究结果无显著差异，从而验证待评价试剂的伴随诊断用途。

药物与试剂共同开发

从2015年以来，国内陆续有I类创新药完成上市申请，药企和检测公司联合的合作形式也如雨后春笋般涌现出来，开辟了药物和伴随诊断试剂共同开发的新局面。药物和试剂由不同的评审机构进行审核，在法规要求、申报材料、试验周期等方面都有所不同，如何能使共同开展的临床试验科学、合理、合规，其中有很多问题都需要申请人做细致的考量。

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药物的临床样本检测通常在同一个中心实验室完成，这是为了减少由于不同中心检测误差给药物临床试验的入组和分层带来的影响，这一点与试剂临床试验的原则不符，试剂要求在至少3个中心开展，从而评价不同医疗机构的差异对检测结果的影响。这衍生出了样本的检测场地、样本出入院、临床数据的使用等问题。

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目前国内获批的NGS产品，所使用的临床对比方法都是Sanger测序或是以PCR为方法学的已获批产品，可预见未来在大panel产品中对比方法的选择将是一个难点，FDA在这方面推荐可以使用LDT作为对比方法，国内目前也有一些企业正在采取这种方式。

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试剂和药物共同开展的临床试验，最好试剂是“market-ready”的状态，然而众多的企业在药物临床试验中都采用的实验室方法，而后为了满足国内上市的需要对该实验室方法再进行合规性能验证，按照FDA的指导原则可以通过桥接试验证明候选IVD产品与药物临床试验分析方法（CTA）等效。但是如何桥接，此处桥接与已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂的桥接有何区别，还需要探索。

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肿瘤药物的临床试验周期长，平均时间3-5年，而试剂的临床试验一般1年内就可以完成，共同开发的伴随诊断试剂需要提交药物的临床试验报告用作其伴随诊断用途的验证，所以试剂产品应在何时递交注册申请也是很多企业关注的问题。

归根究底，伴随诊断试剂的研究是一项更系统的研究，需要不同学科，包括：分子生物学、生物信息学、临床医学、药理学等的参与。对伴随诊断试剂的注册申请要在保证科学性和合规性的前提下，做到证据充分，逻辑清晰，步步有验证，处处有依据。NMPA正在编写《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》，相信在不久后就会与企业们见面，届时基于高通量测序技术的药测联合开发将辅助中国的肿瘤诊疗上到一个新的台阶。