解读体外诊断试剂临床试验

一、适用范围

适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂在中国境内进行的、用于中国境内注册申请的临床试验。

二、基本原则

（一）伦理原则

临床试验应当经伦理委员会审查并同意。临床试验用样本需提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意。

（二）科学原则

临床试验需具有充分的科学依据和明确的试验目的。应根据产品预期用途、相关疾病的流行病学背景和统计学要求等，对临床试验进行科学的设计，同时最大限度控制试验误差、提高试验质量，对试验结果进行科学合理的分析。在保证试验结果科学、准确、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。

（三）依法原则

体外诊断试剂临床试验的开展应符合相关法规、规章的要求。

1.临床试验机构和人员

体外诊断试剂临床试验应当在具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。体外诊断试剂临床试验主要研究者应具有相关临床试验能力和临床试验要求的专业知识和经验，应熟悉相关的临床试验法规要求。

2.临床试验方案和报告

开展体外诊断试剂临床试验，申办者应根据试验目的，综合考虑试验体外诊断试剂的预期用途、产品特征和预期风险等，组织制定科学、合理的临床试验方案。临床试验结束后总结各临床试验机构的临床试验数据，出具临床试验小结，并附临床试验数据表、临床试验中所采用的其他试验方法或其他体外诊断试剂等产品的基本信息等资料。

三、临床试验设计

体外诊断试剂临床试验设计与产品预期用途、适应证、适用人群（目标人群）、被测物特点、检测样本类型、产品使用方法（如使用者）和检测结果报告方式（如定性、定量）等直接相关。临床试验结论应能够证明产品的临床性能满足预期用途的要求，并支持说明书中所描述的相关内容。体外诊断试剂临床试验主要包括两种设计类型：观察性研究和干预性研究。受试人群应能够代表目标人群的特征。

（三）临床试验机构数量和要求

对于需要进行临床试验的体外诊断试剂，第二类产品应选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构、第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。需进行变更注册临床试验的，一般可选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。

申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人群差异、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性、临床条件（预期使用环境和使用者）的代表性等。

（四）临床评价指标

定性检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括诊断准确性（灵敏度、特异度、预测值、似然比、ROC曲线下面积等）或检测一致性（阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等）。

半定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括：各等级符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等。

定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括回归分析的回归系数、截距、相关系数和决定系数等。

（五）临床试验的统计学分析

1.定性检测的统计学分析

定性检测临床试验一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算灵敏度（阳性符合率）、特异度（阴性符合率）、总符合率、Kappa值等指标及其置信区间。除此之外，还可同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。

2.半定量检测的统计学分析

半定量检测的体外诊断试剂通常是指：检测结果报告为几个等级值（例如：阴性、+、2+、3+）、或者报告为终点稀释度的试剂等。临床试验可采用R×C表形式总结检测结果，并据此计算各等级的符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等指标及其置信区间。

3.定量检测的统计学分析

3.1应根据临床试验数据绘制散点图，并进行相关性分析。

3.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。

3.3采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的置信区间。亦可同时对相关评价指标进行假设检验。

3.4应特别针对医学决定水平附近的检测结果进行分析。

4.ROC分析

对于试验体外诊断试剂检测结果为定量或半定量数据，临床参考标准判断结果为定性结果的统计学分析，也可采用受试者工作特征（ROC）曲线的方法，以ROC曲线下面积反映试验体外诊断试剂检测的诊断价值，或同时比较两种试剂的诊断价值。对于体外诊断试剂的临床试验，采用ROC分析方式进行数据统计时仍应进一步以推荐的阳性判断值进行灵敏度、特异度等指标（及其置信区间）的评价。

（六）样本量要求

临床试验样本量应满足统计学要求，应采用适当的统计学方法进行估算。临床试验样本量的确定应考虑临床性能的各种影响因素，受试人群应具有代表性。如果试验体外诊断试剂适用于不同的样本类型，则还需考虑不同样本类型的样本量要求。

（八）临床试验设计中还需考虑的其他因素

体外诊断试剂的一些固有特征可能影响临床试验设计中的关键要素，在进行临床试验设计时，应加以考虑，包括体外诊断试剂的检验原理、使用方法（包括对技能水平的要求等）、使用条件（使用者和使用环境）、使用中人为因素的影响等。

四、临床试验质量管理

（一）临床试验前管理

临床试验前，应确保产品设计已定型，完成试验体外诊断试剂的分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、质量检验以及风险受益分析等，且结果应能够支持该项临床试验。

（二）临床试验开展

各临床试验机构原则上应当尽量同期开展临床试验，如在时间阶段上有较大的差异，应有合理的解释，确认采用了同一临床试验方案，并进行偏倚和中心效应分析。

（三）数据与记录

1.在临床试验中，主要研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录。临床试验的源数据至少应当包括：

1.1所使用的试剂和仪器的信息，包括名称、规格/型号、批号/序列号、数量、接收日期、储存条件、使用情况及剩余试剂的处理等。

1.2受试者筛选入选记录、受试者基本信息（如性别、年龄、入组时间等）、临床诊疗信息、样本检验记录以及不良事件等。

1.3临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节的完整记录。

1.4记录者的签名及日期。

2.临床试验源数据不得随意更改；确需作更改时应当说明理由，签名并注明日期。

3.样本管理及溯源：临床试验样本应由开展试验的临床试验机构提供，应具有唯一的可溯源编号，每一份样本应可溯源至唯一受试者（如有特殊情况应在方案和报告中说明）。

4.临床试验数据应具有可追溯性，临床试验报告、病例报告表、临床试验数据表等文件中的数据均应一致且可以追溯至源文件。

（四）临床试验所需试剂管理

临床试验中试验体外诊断试剂、对比试剂及其配套使用的其他试剂（例如：核酸提取试剂等）和仪器、设备等的运输、使用、储存等，均应符合相关要求。