国内外医疗机构自制试剂监管政策发展历史与借鉴

周良彬,李伟松,黄颖*.国内外医疗机构自制试剂监管政策发展历史与借鉴[J].中国食品药品监管,2022(05):84-93.

国内外医疗机构自制试剂监管政策发展历史与借鉴

Regulatory Oversight of Self-made Reagents in Medical Institutions in China and Abroad: History and Lessons

周良彬

广东省医疗器械质量监督检验所

ZHOU Liang-bin

Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute

李伟松

广东省医疗器械质量监督检验所

LI Wei-song

Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute

黄颖*

中国食品药品检定研究院

HUANG Ying*

National Institutes for Food and Drug Control

摘 要 /Abstract

本文对比我国、欧盟、美国医疗机构自制试剂监管历史及现行监管政策，从产品管理和使用管理两个不同角度分析国内外相关监管制度沿革，为行业人员系统了解国内外医疗机构自制试剂监管历史和现状提供索引，为我国正在制定的相关管理规定提供研究基础和参考。

By comparing the regulatory history and current policies for self-made reagents in medical institutions in China,the European Union,and the United States,this paper analyzes the evolution of relevant domestic and foreign regulatory systems from the perspectives of product management and use management,hoping to provide an overview of the history and current status of regulatory oversight of self-made reagents in medical institutions for industry and to offer useful lessons for regulators in their efforts to formulate relevant policies in China.

关 键 词 /Key words

医疗器械监督管理；体外诊断试剂；医疗机构自制试剂

medical device regulation; in vitro diagnostic reagent; self-made reagents in medical institution

2021年2月9日，国务院第739号令发布了新版的《医疗器械监督管理条例》[1](以下简称新《条例》)，已于2021年6月1日实施。新《条例》第五十三条规定：对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定。至此，医疗机构自制试剂再次纳入我国医疗器械监管。

本文回顾了我国针对医疗机构自制试剂的监管历史，对比分析了欧盟、美国同类医疗器械监管政策及其演变过程，为我国相关法规制定工作提供参考。

01

我国医疗机构自制试剂

监管政策回顾

1.1《医疗器械监督管理条例》中相关内容变迁

2000年，我国首次发布《医疗器械监督管理条例》(国务院令第276号，以下简称《条例》)[2]，开启了我国医疗器械监管历程。其中第十条明确指出：医疗机构根据本单位的临床需要，可以研制医疗器械，在执业医师指导下在本单位使用。医疗机构研制的第二类医疗器械，应当报省级以上人民政府药品监督管理部门审查批准；医疗机构研制的第三类医疗器械，应当报国务院药品监督管理部门审查批准。由此可见，在21世纪初我国开始制定医疗器械监管政策时已经关注到医疗机构自制器械(试剂)的问题，当时的监管要求是根据产品风险程度，由不同层级的监管机构进行审批监管。

2014年和2017年《条例》修订版中未见这部分内容相关表述。

在全面贯彻落实党中央、国务院关于药品医疗器械审评审批制度改革精神的大背景下，新《条例》坚持守底线保安全、追高线促发展的基本目标，在鼓励创新的同时，为全社会提供安全有效可控的医疗器械产品和相关服务，保护和促进公众健康。新《条例》中重提医疗机构自制试剂的监管，并提出我国关于医疗机构自制试剂的定义和监管基本思路。

1.2《体外诊断试剂注册管理办法》中相关内容表述变化

2007年，我国首次发布《体外诊断试剂注册管理办法》(试行)[3]，明确了按照医疗器械管理的体外诊断试剂的定义和范围。该办法所称体外诊断试剂，是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本(各种体液、细胞、组织样本等)进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品(物)、质控品(物)等。国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂不属于该办法的管理范围。

2014年修订的《体外诊断试剂注册管理办法》未见相关表述，但医疗机构自制试剂的需求一直存在并备受关注。

2021年8月26日，作为新《条例》的配套文件，国家市场监督管理总局第48号令发布《体外诊断试剂注册与备案管理办法》[4]。该办法第一百二十三条再次明确了医疗机构自制试剂的定位，即国内尚无同品种产品上市，医疗机构根据本单位的临床需要自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用的体外诊断试剂，相关管理规定由国家药品监督管理局会同有关部门另行制定。目前，我国关于医疗机构自制试剂定义的基本要素包括：①国内无同品种上市；②医疗机构自行研制；③在本单位使用。

02

欧盟医疗机构自制试剂

监管政策进展

在欧盟相关指令与法规中，此类产品通常表述为医疗机构自制自用试剂(devices manufactured and used only within health institutions，以下简称医疗机构自制试剂)。

欧盟于1998年10月发布了《体外诊断医疗器械指令98/79/EC》[In Vitro Diagnostic Directive(IVDD)98/79/EC][5]，开始实施对体外诊断医疗器械(in vitro diagnostic medical devices，IVD-MD)的监管。到目前为止，IVDD仍在欧盟执行。2017年5月，欧盟发布了《体外诊断医疗器械监管法规(EU)207/746》(In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation，IVDR)[6]并将于2022年5月26日强制实施，取代IVDD。

2.1 IVDD

欧盟在IVDD[5]中将IVD-MD定义为“包括试剂、试剂产品、校准物品、对照材料、试验工具、仪器、器具、设备或系统等单独或组合使用的医疗器械产品，用于在体外检测从人体内提取的样本(包括血液和组织供体)，其唯一或主要目的是提供与生理或病理状态及先天畸形相关的信息，以及用于确定安全性、与受体的相容性和监测治疗措施的信息”。同时，在该指令附录Ⅱ中，对IVD-MD产品依风险划分了管理类别，分别是清单A、清单B和其他，并明确了各自对应的符合性评估、上市后监管等方面的监管要求。

IVDD中关于医疗机构自制试剂的规定为“在同一医疗机构(health institution)或在其附近制造和使用，而没有转移到另一法人实体的产品”，并明确IVDD中对IVD-MD的监管政策不适用于该类产品。由此可见，IVDD基本豁免了对医疗机构自制试剂的监管，但缺乏具体指南等相关指导性文件。

2.2 IVDR

欧盟于2017年发布并将于2022年实施的 IVDR[6]大大提升了对体外诊断医疗器械的监管水平。在风险分类方面，IVDR采用了医疗器械国际监管论坛(International Medical Device Regulators Forum，IMDRF)的分类方法，根据产品预期用途的个人风险和公共健康风险，以及一旦发生诊断错误给患者带来的危害程度等因素，将IVD-MD产品的风险程度从低到高，分为A类、B类、C类和D类共四个管理类别，IVDR对每个管理类别都提出了明确的符合性评估、上市后监管等方面的要求。

关于医疗机构自制试剂，IVDR明确了相关概念和使用情境。在“投放市场和投入使用”一章中的相关表述为：在医疗机构内制造和使用的器械，除用于性能研究的器械外，应视为已投入使用。据此，医疗机构自制试剂将纳入欧盟体外诊断医疗器械监管范围。IVDR中进一步提出医疗机构自制试剂除应满足安全和性能基本要求以外，还应满足以下条件：①在本机构内使用，没有转售给另一法人实体；②器械的制造和使用是在适当的质量管理体系下进行的；③使用医疗机构自制试剂的实验室符合ISO 15189《医学实验室——质量和能力要求》；④医疗机构应能证明无法通过已上市的同等器械满足患者特殊需求；⑤医疗机构应根据要求向其主管当局提供有关使用此类器械的基本信息，包括制造、变更和使用的理由；⑥医疗机构应起草并公开发布一份声明：包含生产机构的名称和地址、识别器械所需的细节、说明器械符合安全和性能基本要求的声明等内容。如不能完全满足法规对于器械安全和性能的基本要求，应有充分理由；⑦对于按照分类规则划分为D类的器械，医疗机构应起草文件，说明该器械的制造设施、制造过程、产品设计、性能参数(包括预期用途)，文件应足够详细，使主管当局能够判断器械是否满足安全和性能基本要求。如适用，主管机构也可要求A类、B类或C类器械符合本条规定；⑧医疗机构应采取必要措施，确保使用器械按照第⑦项所述文件制造，同时，医疗机构还应评估从该器械临床使用中获得的经验，并采取所有必要的纠正措施。此外，IVDR还明确了该条款不适用于以工业规模制造的器械，对医疗机构自制试剂产品的生产规模进行了限制。

03

美国相关监管政策沿革

美国医疗器械监管体系建立的历史较长，法规系统较为完善。美国联邦政府卫生和公众服务部(Department of Health and Human Services，HHS)是负责维护公众健康提供医疗服务的政府机构，IVD的监管由其两个独立的下属机构食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS)分别从产品管理和使用管理两个角度共同承担。

3.1 FDA关于IVD的定义和监管

1976年，美国国会通过了《医疗器械修正案》(Medical Device Amendments)，修订了《联邦食品药品化妆品法案》[7](Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，FD&C Act)，创建一个管理医疗器械的综合系统，重新定义的医疗器械范围包含了IVD。FD&C Act并未对IVD有明确定义，FDA在其制定的联邦法规21CFR809[8]中规定“体外诊断产品是那些旨在诊断疾病或其他状况(包括确定健康状况)以治疗、减轻、处理或预防疾病或其后遗症的试剂、仪器和系统。此类产品旨在用于收集、制备和检查从人体获取的样本”。FDA关于IVD的分类管理与其他医疗器械一样，根据产品风险程度由低到高，分别按照Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类医疗器械管理。

3.1.1 FDA关于IVD监管的基本要求

根据FD&C Act，FDA通过上市前许可或批准过程确保产品分析性能有效性和临床有效性。FDA监管内容主要包括产品风险分类、注册、上市、生产制造、不良事件报告以及产品标识标签、产品运输等。风险分类是基础，监管方式包括一般控制(general control)、特殊控制(special control)和上市前审批(premarket approval)。

3.1.2 FDA关于实验室开发试剂的监管

实验室开发试剂(Laboratory Developed Tests，LDT)的概念来源于美国监管政策。在早期曾表述为自制或内部器械(in-house devices)。

在FDA关于LDT的监管政策相关文件[9-10]中，IVD的定义不仅适用于由传统制造商制造的IVD，同样也适用于由实验室制造的IVD，即LDT产品。因此，LDT产品符合FDA关于IVD的定义。此处的IVD可以理解为广义的IVD概念。

3.1.2.1 早期LDT的特征和监管模式

早在1976年修订FD&C Act时，FDA已注意到LDT的存在，当时技术条件下的LDT产品相对简单，风险较低，其特征可以归纳为：①大多由当地实验室小批量生产；②与成熟的标准诊断试剂类似，用于罕见病诊断，或满足局部地区患者群体需求等；③依赖于实验室人员手动操作使用；④通常由负责患者的单一机构内的医师或病理学者使用并解读其结果；⑤使用已合法上市销售的具有临床用途的IVD组分制造。

基于当时LDT低风险的特征，FDA一直以“自由裁量权”的方式豁免了这类产品的相关要求[9-10]，这就意味着，FDA给予LDT一定的自由生长空间。

3.1.2.2 现代LDT的定义、特征和潜在风险

随着技术、市场营销和商业模式的演变，LDT的内容发生了巨大的发展和变化。FDA意识到仅采取“自由裁量权”的监管方式已不能适应现代LDT的监管，存在较大风险。因此，FDA于2014年发布了监管LDT的指南草案《实验室开发试剂监管框架》(Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests，以下简称《监管框架》)[9]和《FDA关于实验室开发试剂通告和医疗器械报告的要求》(FDA Notification and Medical Device Reporting for Laboratory Developed Tests)[10]，提出了一系列监管措施构想。

在《监管框架》中，新技术下的LDT被称为“现代LDT”，其定义是“为预期在单一临床实验室使用而设计、制造的一种IVD产品”。区别于传统LDT，现代LDT的主要特征为：①使用非合法上市临床用途组件(组分)制造；②提供范围超出局部地区群体，生产量增大；③广泛用于常见疾病筛查，而非仅限于罕见疾病筛查诊断；④用于指导关键的治疗决策(例如，预测药物反应)；⑤高度复杂化(例如，结果解释自动化、多信号器械、使用非透明算法以及通过复杂软件生成结果)。

在《监管框架》中，FDA意识到对新技术下的现代LDT仅采取“自由裁量权”豁免的监管方式或许存在较大潜在风险，主要表现在：①LDT产品在临床使用前未经安全有效性评估，不能保证临床使用的安全有效性，而CMS仅从实验室监管角度，在实验室定期审查时对产品的分析有效性进行确认，此时产品已投入使用；②未要求进行不良事件登记报告，这使监管机构很难监测到不准确、无效、不安全的器械；③未要求不安全器械退市；④未评估LDT产品的制造质量，这是医疗器械监管的关键点；⑤未有效保障相关患者及临床医师的知情权；⑥未要求取得参加LDT临床研究患者的知情同意，也未要求建立进行此类研究的程序。

FDA意识到基于风险的监管方法对于保护患者的安全是适当和必要的，针对不同类别LDT执行全面监管框架将有助于保护LDT制造商和患者的权益。

3.1.2.3 拟议中的LDT监管措施

基于现代LDT产品的复杂性和使用变化，以及相关风险的增加，FDA认识到目前豁免所有LDT监管要求的思路已经不再适应行业现状，FDA尤其关注对LDT产品临床有效性证据缺少独立审查的情况。

产品临床有效性是诊断产品实现其测量和检测临床状况等预期用途的能力，而LDT产品未根据临床法规进行评估，未经适当临床验证就用于关键临床决策，可能使患者面临错误诊断，给诊断治疗带来较大的潜在风险。因此，《监管框架》对加强LDT监管措施提出了如下建议：①按照IVD分类原则和产品的预期用途、技术特征以及一旦失效时对患者的风险对LDT产品进行风险分类，对高风险LDT产品加强监管；②以下LDT可以继续豁免相关要求：低风险LDT(I类器械)、罕见病用途及传统的LDT；仅用于法医或执法目的的LDT；某些用于移植、在具有高复杂度组织相容性实验室使用的LDT。其余LDT产品应根据其风险，逐步实行适用的上市前要求；③LDT制造者应向FDA报告其注册情况和产品清单；④实行医疗器械制造商必须实施的最低质量体系要求，以确保生产的器械安全有效；⑤实验室应实行医疗器械报告(MDR)制度，以发现不良事件并及时纠正。

2014年两个文件发布后，实验室、医疗机构、患者、传统体外诊断试剂制造商、政府机构和国会之间开展了广泛的评论和讨论，最终FDA收到300多条相关意见，并在此基础上多次组织研讨。基于LDT产品的特殊性，各方对于如何开展LDT监管活动存在分歧。作为指南制定工作的阶段性总结，以及进一步研究讨论的基础，2017年FDA在其官网发布了《实验室开发试剂讨论文件》(Discussion Paper on Laboratory Developed Tests，以下简称《讨论文件》)[11]。FDA承认，在如何平衡创新与保护患者利益这一核心问题上，并没有找到使各利益相关方都满意的答案。

为进一步探讨完善LDT监管，LDT《讨论文件》在总结各方面意见的基础上，再次提出了更进一步的监管框架思路，主要包括以下内容：①发挥现有联邦机构的技术优势，建立FDA与CMS共同监管、互补配合的监管体系。FDA基于产品风险的上市前分析性能评估和临床有效性研究是保障LDT安全有效的基础，也符合最小负担原则，而反对FDA监管的声音则认为这种评估会阻碍创新、增加成本、降低患者可及性；②区别对待正在使用的LDTs和尚未使用的LDT；③以风险分类为基础，实施基于风险的监管措施，并根据风险分类分期逐步实施监管，对高风险LDT产品进行独立的上市前审评；④引入FDA质量管理体系；⑤为了鼓励创新，准许在FDA或第三方审查期间继续提供测试；⑥开展不良事件报告等上市后监管活动；⑦公开正在进行LDTs测试的产品性能信息，提高产品信息透明度，保障患者和临床医师(测试结果使用者)的知情权。

3.2 CMS的临床实验室改进修正案

作为政府的实验室管理机构，CMS依据《临床实验室改进修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）[12]管理美国所有临床检验实验室(以下简称实验室)的临床检验活动，目前覆盖大约260 000个实验室实体。CLIA首次发布于1967年，并于1988年进行了较大修订，即至今通称的CLIA88。CLIA88的基本思路是通过对临床检验实验室进行认证来确保高质量的实验室检测活动。所有实验室都必须经过适当的认证，才能纳入CMS的医保和医疗救助支付范围。

为保障CLIA认证计划的落实，CMS制定了联邦法规《实验室要求》(42CFR493 Laboratory Requirements，以下简称42CFR493)[13]，明确了实验室获得CLIA认证的具体条件和要求。该法规第493.1253节“标准：建立和验证性能规格”中，明确了实验室使用IVD进行临床检测之前需要建立和验证相应的性能规范(performance specification)，并将实验室用的IVD从其监管角度划分为两种类型，分别为：①经FDA批准或认可，且未经变更的检测项目；②虽经FDA批准或认可，但对FDA批准或认可的内容进行了变更，或未经FDA批准或认可(如LDT)的检测项目，制造商不能提供其性能说明。如属于情形①，需要对性能规范进行验证(verification)，所需验证的性能特征相对简单(主要有准确度、精密度、报告范围)；如属于情形②，则需要建立性能规范，包括正确度、精密度、分析灵敏度、分析特异性、报告范围、参考范围及其他性能参数等。这些要求基本上都局限于对IVD产品的分析性能验证，即确定实验室在使用IVD产品对患者样本进行测试时是否可以正确地找到目标分析物，这并未包括检测项目临床有效性评估。

CMS依据以上法规对包括LDT在内的IVD产品在临床实验室的使用环节实行监管，保证实验室使用IVD获得的测试结果正确可靠。其主要检查对象为临床实验室的相关程序和记录，其中包括IVD产品性能规范的建立、验证资料，但通常是在两年一次的常规CLIA调查时作为一个检查项目，此时这些产品一般已经使用了一段时间。而且，常规的CLIA调查并不包括对临床验证方面(即验证使用该产品能否准确识别、测量或预测患者是否存在临床状况或其易感性)的审查。

04

分析与讨论

综上，长期以来世界各主要经济体的医疗器械监管部门在制定其IVD-MD监管政策时都充分意识到医疗机构自制试剂这种产品模式和临床使用模式的存在，并逐步纳入其IVD-MD的监管范围。虽然各国家或地区对这类产品所用的名称、定义范围及监管政策、监管历史有所不同，但如何在鼓励创新的同时，进一步加强对新技术下的现代LDT的有效监管，如何平衡创新与监管，是各国监管部门都尚未完全解决的难题，仍在探索中前行。

我国新修订的《医疗器械监督管理条例》提出医疗器械监督管理应遵循风险管理、全程管控、科学监管、社会共治的基本原则，将鼓励医疗器械创新纳入发展重点，支持创新医疗器械临床推广和使用，推动医疗器械产业高质量发展。新《条例》重申医疗机构自制试剂监管理念，将成为我国体外诊断领域产业创新发展的良好契机。

欧盟新法规IVDR将医疗机构自制试剂产品纳入到其监管范围中，且有条件豁免了该类产品基本安全性和有效性之外的相关要求。在美国，基于对LDT产品日趋复杂化、风险日益升高的基本认识，FDA积极组织各方探索科学合理的监管措施，但由于该类产品的复杂性及特殊性，各利益相关方意见分歧较大，至今仍未能形成一致的监管思路。目前FDA对该类产品的监管仍然维持原状，即以自由裁量权的形式豁免对该类产品的相关监管要求。

回顾历史，借鉴国际监管经验，制定我国医疗机构自制试剂监管细则时应考虑以下内容。第一，落实新《条例》第五十三条要求，国务院药品监督管理部门与国务院卫生主管部门依职责共同开展医疗机构自制试剂的监管工作，建立联动机制。这一优势互补、相互配合的基本思路可以充分发挥各部门的技术优势。第二，明确界定我国医疗机构自制试剂的定义范围和监管范围，在此基础上，基于风险分类，对高风险产品采取必要的管控措施，对中低风险产品适当放宽管控。第三，鉴于新技术下的医疗机构自制试剂呈现高新技术融合的特点，应建立适当的产品生产体系管理制度。第四，鉴于此类产品未经完整的安全有效性评估、分析性能和临床性能评估，应建立完善及时的不良事件报告制度、评估与溯源制度以及产品退市制度。第五，应对使用医疗机构自制试剂的临床检验实验室开展评估和认证，在符合条件的实验室开展此类检验工作。第六，实验室应公开此类测试的产品信息和使用信息，提高透明度，保障患者和临床医师(测试结果使用者)的知情权。